2018诺贝尔生理学或医学奖对癌症治疗的重大意义

2018诺贝尔生理学或医学奖奖励的是癌症的免疫疗法

2018年诺贝尔生理学或医学奖于瑞典当地时间2018年10月1日11:30AM,北京时间17:30揭晓,颁给了美国科学家詹姆斯·艾利森(James Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们发现的抑制负免疫调节癌症疗法。

“抑制负免疫调节癌症疗法”,这么拗口,是个啥东西?

简单来说是一种癌症免疫疗法,也叫癌症的免疫检查点疗法。这种疗法是怎么回事?有什么特别之处,可以获得如此高的认同和褒奖?

癌症,人类第二大杀手

癌症,是目前人类第二大杀手,每年导致数百万人死亡。

癌症细胞起源于人体的正常细胞,是在某些因素作用下发生基因变异,变成不受控制的增殖,并能够侵犯其他组织的恶性细胞。

我们知道,人体有完善的防御机制,其中最重要的是免疫系统。免疫系统一个最基本的特征是识别“谁是我们的敌人,谁是我们的朋友”的免疫识别能力,可以将像细菌、病毒、寄生虫、外源性蛋白质等一切可识别的外源性物质,以及人体内部特征改变的自身细胞组织物质识别为“敌人”,并启动免疫反应进行围剿、消灭。理论上讲,癌症细胞既然已经发生变异,自然应该被人体免疫系统识别,引发针对性免疫反应,并消灭之。事实上,我们每个人,一生中都可以发生无以数计的基因变异,其中部分细胞恶变成癌细胞。但是,这些癌细胞通常会被免疫系统识别和消灭,因而没有发展成癌症。

但是,有一些癌细胞可以通过某些机制躲过免疫监视发生免疫逃逸,最终发展成癌症。这个时候,我们的免疫系统为什么会失效呢?

我们免疫系统的油门和刹车

我们的免疫系统也需要讲平衡,讲“和谐”——就是,既要讲究高效地识别“入侵者”,并启动免疫反应消灭它们;同时,又需要正确识别“自己人”,避免误伤,而这种误伤的结果就是像类风湿、红斑狼疮等目前没法治愈的自身免疫性疾病。

因此,免疫系统具有系列调节机制,有的可以启动并加速免疫反应,即正向调节,就如同汽车的油门;有的则会抑制免疫识别和反应,即负向免疫调节,就如同汽车的刹车。

一种被称为T细胞的白细胞在免疫调节中起着举足轻重的作用,其表面的一些蛋白质可以充当免疫反应调节的油门和制动器作用。

已经在T细胞表面发现了很多蛋白质,这些蛋白在T细胞上发挥作用,维持免疫激活加速器和制动器之间的复杂平衡。这种平衡理想状态下,既确保免疫系统充分参与对外来微生物的攻击,同时避免过度激活,导致针对健康细胞和组织的自身免疫性破坏。

免疫的双向性调节并不是总可以处在理想的平衡中。甚至,即使是处在最大的限度的平衡状态,也不能保证免疫功能的尽善尽美。

比如,免疫的负向调节就可能为癌症细胞的免疫逃逸开了口子。

相反,如果抑制免疫反应的负向调节就可以强化免疫反应,对已经逃逸的癌症细胞展开攻击。这正是本届生理学或医学诺奖的主题。

艾莉森和他的CTLA-4抑制剂

T细胞表面一种被称为CTLA-4的蛋白被发现具有T细胞制动器作用。

20世纪90年代,很多科学家都在致力于CTLA-4作为治疗自身免疫性疾病靶点的研究。

美国免疫学家艾莉森独辟蹊径,考虑到能否通过阻断CTLA-4的作用使T细胞脱离免疫制动器的阻抑,来释放免疫系统来攻击癌细胞,用于癌症治疗。

基于这个想法,艾莉森和他的同事们开发出一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体,在实验动物进行了癌症治疗的探索。他们在1994年底进行了第一次实验就获得可喜的结果。在随后系列动物实验获得成功的基础上,团队进一步努力将该策略发展为一种人类疗法。在2010年,在人类晚期黑素瘤的试验性治疗中该疗法获得惊人的效果,其中一些患者的残留癌症迹象消失了——这是此前从来没有的巨大成功。

基于这一成功开发的抗CTLA-4单抗,ipilimumab,已经被FDA批准用于黑色素瘤的临床治疗。

本庶佑和他的PD-1抑制剂

还在稍早于艾莉森发现的1992年,日本科学家本庶佑就发现了T细胞表面表达的另一种蛋白质PD-1。经过本庶佑领导的系列精巧的研究,研究团队发现,PD-1具有类似于CTLA-4的T细胞制动器的作用。但是,两者的机制稍有不同。

如果说CTLA-4的作用是阻止踩下汽车的油门,即阻止免疫反应加速;PD-1的作用则是直接踩下刹车。经过动物实验研究证实,阻断PD-1的作用也是一种有前景的抗癌策略。

2012年的一项重要研究表明,针对PD-1的单抗在治疗不同类型癌症中获得了前所未有显著疗效,而这些患者在此前被认为不能进行治疗。

目前,基于本庶佑团队研究开发的针对PD-1的三种单抗药物,pembrolizumab,nivolumab,和atezolizumab也获得FDA的批准,被用于皮肤黑色素瘤和表达PD-1的非小细胞肺癌的治疗。

癌症的免疫检查点疗法的前景

基于CTLA-4和PD-1阻断的“免疫检查点疗法”已经不是单纯的实验室的花朵,而是早已成为一种癌症临床治疗方法的果实。

但是,这种疗法并非完美无缺,而是也像其他癌症疗法一样,具有显见的的副作用,主要是免疫反应的负调节被抑制后免疫反应过度导致的自身免疫反应,这种反应有时是严重的,甚至具有致命性。

但是,总体上来说,这种副作用还是可控的。

今年的生理学或医学奖诺奖之所以颁发给创立免疫检查点疗法基础研究的两位科学家,看重的不仅是已经开发出的现有靶向性药物,更在于这种疗法的基本原理是调动自身免疫系统来对付癌症,这或许会为癌症的治疗开创了一种具有无限前景的免疫疗法,或能从根本上改变癌症难以治疗的难题。

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